Président de Pharma Bio Expert : Dr Aziz Chraïbi

Après avoir brillamment achevé des études en ingénierie de génie chimique, option génie de procédés à l’Ecole nationale supérieure des ingénieurs en arts chimiques et technologiques (ENSIACET) de Toulouse, couronnées par une maîtrise à l’Institut national polytechnique (INP) de la même ville, puis une thèse de doctorat à l’Université de Perpignan (1990) proposée pour le prix de la meilleure thèse de doctorat du CNRS, le Dr Aziz Chraïbi embrasse, pour quasi-vingt-trois ans, une carrière dans le domaine de l’inspection et de la maîtrise de conformité réglementaire de projets de construction (EPCMQ) mettant en œuvre des procédés pharmaceutiques, biotechnologiques, cosmétiques, et agro-alimentaires, rencontrant les bonnes pratiques de fabrication (BPF). C’est en tant qu’expert scientifique qu’il est admis, en 2007, auprès de Santé Canada pour culminer, aujourd’hui, au poste de président de Pharma Bio Expert, dont il est fondateur. Au cours de son passage à Tunis, il nous a livré les objectifs de sa mission en Tunisie, son engagement dans la revue de conformité et la conception des installations pharmaceutiques, ainsi que les clés d’un audit pharmaceutique réussi.

Ema Farès

Parlez-nous de votre parcours en tant qu’expert dans la conception des industries pharmaceutiques, biotechnologiques et dans l’application des bonnes pratiques en la matière. 

 

Pour ce qui est de mon profil académique, je suis ingénieur en génie de procédés diplômé de L’ENSIACET de Toulouse et je dispose d’un PhD dans cette spécialité au CNRS en France. J’ai près de 23 ans de carrière en matière de consultation pharmaceutique et près d’une dizaine d’années dans les domaines de la biotechnologie et de l’extension d’usines. J’ai ensuite œuvré en biopharmaceutique et voilà entre quatorze et quinze ans que je me consacre aux consultations dans l’activité pharmaceutique. J’ai aussi été directeur d’ingénierie dans la compagnie VALIDAPRO Biosciences Inc., à Laval, et participé à plusieurs projets en Europe, en France et en Suisse, à partir d’un bureau, qui existe toujours, à Toulouse. La crise économique ayant ensuite fait souffrir plusieurs petites compagnies, j’ai pris des responsabilités de directeur d’ingénierie et de procédés pharmaceutiques chez SNC Lavalin Pharma, jusqu’en 2012. C’est alors que j’ai décidé de démarrer ma compagnie, « PBE, Pharma Bio Expert ». Les inspecteurs ayant plutôt un profil de pharmaciens (EMA) ou d’universitaires (FDA, Santé Canada), les agences réglementaires sous-traitent souvent l’inspection des usines pharmaceutiques, des installations, incluant les équipements de production, les salles propres ou les zones à atmosphères contrôlées (ZAC), les utilités propres et c’est dans ce cadre que j’interviens comme inspecteur Santé Canada, en tant que consultant.

PBE partage les arguments soulignés par le Dr S. S. Kuwahara, qui stipule qu’environ 45 % des non-conformités et des rappels de médicaments et des dispositifs médicaux en Occident sont dus à un problème de conception.

Au cours des trente dernières années de bonnes pratiques de fabrication (BPF), les exigences des agences réglementaires se sont accrues et, selon le guide 2014 de validation des procédés de l’European medicines agency (EMA), l’accent est mis sur la maîtrise des procédés et la réduction des risques de contamination croisée des médicaments.

Et pour cause, puisque le quotidien Hindustan Times en Inde a fait état de nombreuses victimes d’un antibiotique contaminé par du phosphure de zinc, un composé chimique utilisé dans la mort-aux-rats, et qui a été administré à des femmes opérées (http://www.20min.ch/ro/news/monde/story/12091919), de même que dernièrement en Côte-d’Ivoire, suite à la consommation d’antibiotiques.

Par ailleurs, l’approche de la conception d’unités pharmaceutiques peut être illustrée par le diagramme suivant :

Le second diagramme illustre, de façon sommaire, le Top 5 des sections de BPF à préparer pour toute inspection :

Ainsi, requérant une expertise multidisciplinaire et des HQP (Highly qualified people), il faut souligner que les injectables mettent à contribution l’Eau pour préparation d’injectables (EPPI), à hauteur de plus de 99 %, qui devra rencontrer les exigences normatives de la PhEu ou de l’US Pharmacopeial Convention (USP), d’une part, mais dont la conception devra être sanitaire et conforme aux lignes directrices des BPF d’autre part.

 

Le bâtiment extérieur devra se conformer aux normes locales. PBE et ses partenaires proposent des services plus particulièrement liés aux salles propres, tel qu’illustré sur la figure de la flèche de succès précédente. C’est le gage de succès de toute unité pharmaceutique afin de produire un médicament de qualité répondant ainsi aux exigences du produit mais aussi aux exigences réglementaires, normatives et aux standards de la profession : PhEu, USP, ISO, ASME, …

 

Ainsi, recadrer la production de médicaments et aligner les agences d’inspections en Afrique du Nord est nécessaire et ce, pour diverses raisons :

1- Le marché local est de plus en plus compétitif et rétrécit progressivement du fait de l’arrivée de nouveaux acteurs.

2- Le recours à l’exportation est donc une issue très prometteuse.

3- Respecter les exigences réglementaires internationales, FDA, GCC, SFDS, EMA, ANSM, Santé Canada, etc., requiert le recours à des experts et des moyens financiers à la hauteur.

4- La mise à niveau des agences réglementaires locales serait toute indiquée pour accompagner cette nouvelle orientation du marché.

5- La Food and drug administration (FDA) a, depuis 2009, soumis le guide Facilities management division (FMD) 135 qui exige le recours à des experts pour assurer le « Design Review ».

Il faut néanmoins souligner que le coût de mise à niveau et de construction des unités pharmaceutiques représente souvent un lourd tribut financier et non des moindres.  L’on peut comprendre le recours, en Afrique du Nord, souvent à des prestataires de services ou à des fournisseurs d’équipements asiatiques qui proposent des tarifs défiant toute concurrence.

Il ne faut cependant pas se leurrer lorsque le budget d’une installation pharmaceutique est cinq à six fois plus bas que celui d’une unité pharmaceutique européenne, deux questions étant alors évidentes : celle de savoir si les Européens procèdent à une arnaque commerciale et surestiment la valeur de leur prestation, et celle de savoir si les Asiatiques réduisent leur coût au détriment de la qualité de services, du système documentaire et/ou des matériaux, des composantes des équipements.

Il est souvent aisé de démontrer que le fait d’amputer une partie des coûts est lié à une conception médiocre, voire non sanitaire, et que le recours à des composantes non sanitaires, ainsi qu’à un système de qualité très médiocre est une pratique bien courante dans ce cas de figure.

Rappelons que le domaine pharmaceutique est régi par des règlements et souvent soumis au code pénal.

Il est bien souvent consternant de noter des écarts évidents entre les exigences réglementaires, en termes de conception sanitaire, et les équipements souvent vendus comme «  Black Box ». La concurrence, parfois déloyale sous couvert du respect des BPF, de la part des fournisseurs est souvent trompeuse et frôle l’arnaque.

Aussi, peut-on facilement comprendre que les BPF tracent plutôt un cadre réglementaire et dictent rarement le « comment » ou la liste des équipements à mettre en place dans un procédé donné.

Ainsi, faut-il rappeler que les

• BPF européens s’articulent autour de 9 chapitres et 19 lignes directrices

• BPF canadiens sont conçus selon des directives

• GMP (Good manufacturing practices) de la US-FDA sont considérées comme des «  Guidelines »

Les victimes de telles manipulations commerciales sont d’abord les patients mais aussi les laboratoires pharmaceutiques eux-mêmes.

Il arrive souvent que les fournisseurs s’adaptent à l’expertise du client et ajustent les technologies et leurs prix. Il est ainsi consternant de noter que, depuis l’an 2000, plusieurs technologies ayant été abandonnées par le marché pharmaceutique occidental sont toujours sur celui du MENA qui constitue une proie facile pour les fournisseurs. Par ailleurs, il y a matière à travailler au niveau des autorités réglementaire afin de mettre en place des balises de protection de ce secteur sensible et fragile contre les risques de dérapage. À titre d’exemple, on ne peut que féliciter les performances enregistrées de l’inspection pharmaceutique tunisienne qui a fait des pas de géant dans l’application des BPF et des standards internationaux. On peut également remarquer que les inspecteurs tunisiens sont parfois plus sévères que les inspecteurs européens.  A ce propos, citons la formation donnée au Maroc les 4 et 5 juin 2015 sur les bonnes pratiques d’inspection (« Comment préparer une inspection avec succès ? ») et dont l’objectif premier était de sensibiliser les acteurs pharmaceutiques, en particulier concernant le marché nord-africain depuis 2012, sur plusieurs aspects de l’inspection et des risques liés à la non-conformité et à la sécurité des installations pharmaceutiques.

Il ne faut pas oublier que, pour le Nord de l’Afrique et la région du MENA, la plupart des installations sont d’abord réservées aux formes sèches (FS) et ce, pour des contraintes financières et de HQP. Ce marché est en voie de saturation, aussi est-il facile de remarquer que plus d’une dizaine de laboratoires se partagent le même marché avec les mêmes produits. Ainsi, la tendance de plusieurs laboratoires «  investisseurs » est l’investissement sur la mise sur le marché  de nouvelles molécules, de procédés novateurs et d’installations bien gérées et moins énergivores. C’est le cas des multinationales Sanofi, GSK et Pfizer, pour la plupart des projets que nous avions réalisés en Europe et en Amérique du Nord concernant davantage les produits novateurs et à grande valeur ajoutée, à savoir les injectables oncologiques, cytotoxiques…  et qui sont vendus à des prix unitaires dépassant les 50 €, abandonnant ainsi les produits à faible revenu.

En revanche, la production de médicaments à coût d’investissement abordable, tels que  les formes sèches, comprimés, sachets ou gélules, constituent une part très importante du marché en Afrique du Nord. Il est cependant à noter que la majorité des dossiers de ces FS, sont à base de formulations organiques et mettent en œuvre des quantités non négligeables de carbohydrates (saccharose, glucose, fructose, saccharine, aspartame,…). La présence des deux formes organiques, alcool et carbohydrates, constituent un risque imminent et permanent d’explosion ou d’incendie.

À titre d’exemple, une explosion s’est produite en 2012 chez Neptune à Sherbrooke, au Canada, faisant quatre morts (http://www.lapresse.ca/la-tribune/faits-divers/201211/08/01-4591782-incendie-chez-neptune-deux-morts-19-blesses-et-une-miraculee.php).

L’acétone, responsable de cette explosion, est pourtant considéré de moindre risque que l’alcool. Pour ma part, je tente de partager cette prise de conscience avec les investisseurs et les laboratoires pharmaceutiques, les prévenant quant au sérieux risque d’explosion. Ainsi, quelques explosions ont également été enregistrées au Maroc, en Tunisie et, récemment, en Algérie.

L’application de la norme « ATEX » (Atmosphères explosibles), en définissant au préalable quelle classe ATEX est à considérer, permet de réduire les risques d’explosion, de perte du capital et de sauver des vies humaines.

Par ailleurs, la spiromycine, une molécule antibiotique, est extrêmement explosive et dans ce cadre, il y a cinq niveaux de protection à respecter, dont le 5ème consiste à concevoir des trappes d’échappement pour canaliser l’explosion vers une zone sécurisée (zone : 0, 1, 2 pour les gaz et zone : 20, 21, 22 pour les poudres).

 

Quelles sont les principales nouveautés pour l’application et la validation des procédés de la FDA selon les  guides de 2011 et de l’EMA/ANSM en 2014 ?

 

Pour la validation des procédés, en 2011 la FDA avait émis un nouveau guide de validation. Cette nouvelle approche a donc été mise à jour selon le schéma suivant :

Ainsi, la validation traditionnelle, « selon trois lots », ayant démontré sa faillite et n’ayant pu réduire le nombre de plus en plus croissant des rappels de médicaments et de plaintes, n’est plus une exigence réglementaire selon la FDA et est également en cours de remplacement progressif par le guide de l’EMA de 2014, axé selon les trois étapes suivantes :

• Maitrise du procédé, impliquant, selon la Quality by Design (QbD) ICH Q8, la définition des CPP (ICH Q9), des CQA et de la stratégie de contrôle du procédé selon l’approche pyramidale, illustrant la plage de conception, la plage d’opération (limite d’alerte, OOT) et la plage de qualification (limite d’action, OOS)

• Qualification du procédé, selon l’approche traditionnelle ou sur un seul lot

• Vérification continue du procédé, mettant en œuvre la notion de « Life Cycle, ICH Q11 et Q12 »

 

Qu’en est-il de votre mission  PBE en Tunisie ?

 

En fait, la Tunisie fait partie du secteur cible de PBE. Depuis 2012, je me suis engagé à développer cette région et ce, pour plusieurs raisons :

1- Le secteur pharmaceutique a enregistré une crise et plusieurs compagnies pharmaceutiques ont fermé leurs portes au cours de l’année 2012, au Canada et surtout dans la province du Québec.

2- Le Maroc avait connu un certain élan mais qui a été freiné par la baisse des prix des médicaments et les nouvelles politiques mises en place en 2014.  C’est peut être bien pour le citoyen marocain moyen ou à faible revenu mais pas pour l’industriel.

3- Pour ce qui est de l’Algérie,  bien que l’on assiste à un boom pharmaceutique et que j’aie dû beaucoup m’investir durant trois ans avec une présence soutenue, donnant plusieurs conférences (A3P, Maghreb Pharma), je m’étais rendu à l’évidence concernant la nécessité de la mise en place d’un travail de fond pour une prise de conscience et une plus grande maturité de la part des acteurs pharmaceutiques quant au besoin de produire des études et des documents de qualification comme préalable à toute construction d’unités pharmaceutiques.

4- L’avantage du marché tunisien réside effectivement dans la maturité de ce secteur et dans la prise de conscience non négociable de plusieurs décideurs quant à la réalisation de leur projet en faisant appel à des experts et des bureaux d’études sérieux et de renom. C’est le cas des laboratoires à l’avant-garde de l’industrie pharmaceutique en Tunisie : Unimed, Medis, Teriak, Hikma, Pharmagreb, Cooper, …

 

Les coûts des études constituent-ils un réel handicap pour la construction d’unités pharmaceutiques conformes aux BPF ?

 

Selon notre expertise sur la réalisation de plus de 100 projets, je donne souvent l’exemple de la courbe en « S », dont une illustration est représentée ci-dessous. La première pente correspond aux coûts des études. La seconde partie représente les coûts à engager liés aux équipements, leur installation, la construction de l’usine et les aménagements.  La dernière partie de la courbe représente les coûts liés au C et Q (Commissioning et Qualification) des installations, des utilités propres et des équipements les plus critiques.

Il est clairement identifié que les étapes 1 et 3 ne représentent souvent pas plus de 10 % du budget global de construction de l’usine.

 

 

Les industriels identifient plus aisément l’investissement de leur capital dans la branche 2 du graphe précédent, liée à l’achat des équipements, que, souvent, en l’absence d’études au préalable (URS, APS, CDC, APD, …), se retrouvant en pleine incompatibilité ou non-conformité sur le plan sanitaire, ce qui mène à une inspection bien avisée et au retour à la case de départ : l’étape 1, en vue d’une étude de réingénierie.

Sur le plan juridique, il est inconcevable de construire une maison sans recourir à un architecte. Malheureusement, dans le marché pharmaceutique, de nombreux opportunistes font du « copier-coller », proposant des études réalisées pour un client A à un client B pour dix fois moins cher. Cependant, sur plus de 100 projets réalisés, aucun n’est identique à un autre, du fait des réglementations en vigueur dans le pays de production, surtout des pays visés par l’exportation, de la nature des formes de produits finis, des contraintes de sécurité, d’opération de redondance électrique et mécanique. Il est important de dresser, dès le départ, les URS du client et des procédés, à savoir la nature des principes actifs, des excipients (hygroscopiques, ATEX, High Potent, stériles, état physique, …) les techniques de prévention de contamination croisée pour éviter les « Mix-Ups », les CAS (Chemical Abstract Service) , les technologies de confinement des risques biologiques, chimiques, et radioactifs…, les aménagements prévus (Layout et les types de ségrégations physiques et mécaniques), les cascades de propreté, de classification, de protection ISPE (IIIa, IIIb), de zonage, d’affectation des salles aux CTA (Comité des thérapies avancées) …

 

Quelles sont les cinq clés pour réussir une inspection dans l’industrie pharmaceutique ?

 

Les cinq clés incontournables d’une inspection réussie sont basées sur la  question  de savoir comment résumer les sections les plus critiques des BPF. La première chose à faire est d’identifier, lorsque l’on monte une usine pharmaceutique, la cédule de production et la taille des lots et des équipements, base sur laquelle il s’agit de déterminer les layouts les plus appropriés.

Le cycle de vie d’un projet pharmaceutique intégré est représenté  (voir schéma bas de page).

 

Un aperçu des six sections incontournables pour réussir une inspection des autorités réglementaires est présenté comme suit :

Quelle remarque feriez-vous suite à votre intervention en Tunisie ?  

 

Le domaine pharmaceutique demande une expertise multidisciplinaire. Si vous êtes un client, adressez-vous aux experts pour vous accompagner jusqu’au succès de votre projet. Tout expert interviendra sur une période bien déterminée puis partira, d’où l’importance d’appliquer les procédés avec les bons experts. Si vous êtes dans le domaine de la consultation, qui est très réglementé et qui attire de nombreux opportunistes, il est essentiel d’associer des experts dans votre démarche consulting. Je  ne prétends pas non plus tout faire. Quand j’ai un audit d’inspection, je ne m’occupe que d’une partie et j’invite mes partenaires à faire le reste. Je ne suis pas pharmacien, j’ai un PhD et une formation d’ingénieur et pour tout ce qui touche le secteur pharmaceutique, je vais recourir à un pharmacien ou un biologiste. La problématique, en Afrique du Nord, réside dans le fait que c’est un marché vierge, où des bureaux d’étude et des consultants se font passer pour des jokers et proposent des services clés en main, offrant, à l’occasion, des services non liés à leur expertise. Ce qui conduit malheureusement à de nombreuses erreurs et à des écarts au niveau des installations pharmaceutiques.  À l’instar de l’expérience des pharmaciens français qui viennent chercher la formation complémentaire d’ingénieurs pharmaceutiques à l’Ecole polytechnique de Montréal, cette approche a été initiée pour la formation pharmaceutique, en Tunisie et au Maroc, de pharmaciens industriels.  Je pense que les facultés de pharmacies devraient adapter leurs programmes à la réalité du marché pharmaceutique. Pour un pharmacien en Afrique du Nord, outre la garantie de la qualité et la mise sur le marché des lots, la maîtrise des divers secteurs clés du laboratoire pharmaceutique serait for avantageuse tant pour la technique de production d’eau purifiée et d’utilités propres que pour la reconnaissance des non-conformités quant aux installations et différents procédés des traitements produits. Je crois que c’est un bon message à passer aux responsables des facultés de pharmacie d’Afrique du Nord qui, en donnant plus d’atouts aux pharmaciens industriels, rempliront amplement leur fonction de préparation et d’intégration dans l’industrie pharmaceutique.

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