Servant d’outil de défense pour les proies et d’attaque pour les prédateurs, les poisons ont été utilisés par l’homme depuis la préhistoire. Plantes, champignons, animaux, micro-organismes… Certains servent parfois aussi à fabriquer des médicaments. Le poison se trouve sous diverses formes dans la nature, lesquelles produisent de nombreuses substances toxiques pouvant être mortelles ou curatives. C’est précisément aux poisons d’origine animale que nous nous intéressons ici.

Jaouida Ben Aouali

Par ingestion, par voie respiratoire, par la peau ou par injection directe dans le système sanguin, les toxines présentes dans le poison peuvent avoir différents effets sur l’organisme et les cellules, comme le blocage de l’ADN, de certaines enzymes ou de canaux membranaires présents sur les cellules.

Le poison, toute une histoire

Le poison, utilisé dès l’Antiquité, a traversé l’histoire, menaçant la vie de dirigeants et de personnages influents. De la Rome antique, avec Néron et Agrippine, au règne de Louis XIV dont la cour comptait plusieurs empoisonneuses, comme madame De Brinvilliers, en passant par la Renaissance notamment en Italie avec la célèbre famille Borgia, les poisons ont fait de nombreuses victimes à travers l’histoire.

Dioscoride, médecin à la cour de Néron, administrait des substances vomitives pour guérir ses patients d’un empoisonnement. Aujourd’hui, il existe des traitements pour certains empoisonnements, comme les agents de chélation qui se fixent sur le mercure et l’arsenic pour les rendre solubles, ou l’anavenin contre les morsures de serpent. Les sérums anti-venins sont souvent produits à partir du cheval.

L’action des venins est indirectement décrite par les naturalistes de l’Antiquité. Hippocrate, au Vème siècle avant notre ère, étudie l’envenimation vipérine et codifie son traitement. Aristote, un siècle plus tard, apporte des descriptions détaillées des arthropodes venimeux, abeilles, araignées et scorpions notamment, et des envenimations qu’ils provoquent. Celse et Pline l’Ancien, au Ier et au IIème siècle, puis Galien un siècle plus tard, complétèrent ces observations dans des traités qui feront référence jusqu’au Moyen Âge. Les médecins orientaux, Rhazès et Avicenne à la fin du premier millénaire, puis Maïmonide au XIIème siècle, participent également à cet effort de compilation et de synthèse, enrichies par leur propre expérience.

La Renaissance, notamment avec Ambroise Paré, Grévin et surtout Abati au XVIème siècle, franchit une étape décisive en structurant et formalisant l’observation. L’anatomie d’abord, puis la physiologie et enfin la toxicologie vont acquérir un statut propre qui favorisera l’étude des venins et rationalisera leur utilisation.

Francisco Redi décrit, à la fin du XVIIème siècle, l’appareil venimeux de la vipère et du scorpion en individualisant, d’une part, le venin à qui il attribue les effets de la morsure ou de la piqûre et, d’autre part, l’appareil venimeux qui produit la substance toxique et en facilite l’inoculation. Felice Fontana, toujours en Italie, fonde la toxicologie systématique au XVIIIème siècle en détaillant les effets du venin de la vipère sur divers animaux.

La description des animaux venimeux et l’effet de leur venin sont étudiés sur tous les continents dès le XVIIIème siècle. Les techniques d’analyse s’affinent et les perspectives de valorisation avec elles. À partir de la fin du XIXème siècle, le venin s’affirme comme un outil d’une très grande précision, notamment grâce à l’isolement de ses différents constituants, dont chacun possède une remarquable spécificité. Aujourd’hui, l’utilisation des venins se fait dans trois directions, que l’on peut distinguer pour la commodité du propos : recherche fondamentale, diagnostic et thérapeutique.

Les venins sont essentiellement composés de substances peptidiques, plus rarement d’alcaloïdes. Les protéines se décomposent en enzymes et en toxines d’une extraordinaire diversité. Les premières sont des catalyseurs biologiques favorisant la transformation d’une molécule sans prendre directement part à la réaction chimique, donc sans modification qualitative ou quantitative, les secondes se lient à un récepteur qui sera activé ou inhibé plus ou moins durablement.

Utilisation des venins en recherche fondamentale

La très grande spécialisation des molécules contenues dans les venins a permis d’étudier de nombreux mécanismes biochimiques, cellulaires, physiologiques ou pharmacologiques dans des disciplines aussi diverses que l’allergologie, l’immunologie, la neurologie et l’hématologie.

L’anaphylaxie (exacerbation de la réponse inflammatoire) a été découverte, puis décrite et traitée, grâce à l’étude des venins de méduses et de serpents. Watson et Crick ont utilisé des enzymes détruisant spécifiquement les acides nucléiques, comme la 5’nucléotidase de venin de Naja, pour déterminer la structure de la molécule d’ADN. Ces enzymes ont longtemps été utilisées pour déterminer la séquence des bases des acides nucléiques.

Plus près de nous, le récepteur cholinergique, qui assure le passage de l’influx nerveux entre le nerf et le muscle et produit ainsi la contraction musculaire, a été isolé, et sa structure analysée, grâce à l’emploi de la neurotoxine du venin de cobra qui vient se fixer sélectivement dessus. On a constaté, depuis, que de nombreux autres groupes zoologiques possédaient des toxines présentant une remarquable spécificité sur toute une gamme de récepteurs cellulaires, notamment neuromusculaires ou cérébraux : poissons, araignées, scorpions, insectes, mollusques. De nombreuses pathologies liées à un dysfonctionnement des récepteurs de médiateurs du système nerveux (maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer, dépression, schizophrénie, névralgies) peuvent être explorées grâce aux neurotoxines. Certaines toxines sont actives sur la structure moléculaire favorisant le passage du potassium à travers la membrane du neurone pour assurer la propagation de l’influx nerveux entre le cerveau et le muscle.
Les dendrotoxines extraites du venin de mamba (Dendroaspis), élapidé arboricole africain, ou quelques toxines de scorpions montrent la disparition progressive de certains récepteurs des canaux potassium lors de la sénescence et leur réduction significative et précoce dans la maladie d’Alzheimer, ce qui ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Les plaquettes sanguines sont l’une des cibles privilégiées des venins de Viperidae. Ces éléments cellulaires du sang jouent un rôle essentiel dans la coagulation sanguine, notamment dans la formation du caillot. Leur membrane est composée de phospholipides (acides gras riches en phosphore constituant le squelette de la cellule). Ils sont impliqués dans de nombreux désordres pathologiques, comme l’oblitération progressive des vaisseaux sanguins à l’origine d’embolies vasculaires, d’infarctus du myocarde ou d’accidents vasculaires cérébraux. L’étude moléculaire de ces troubles utilise les phospholipases (enzymes dégradant spécifiquement les phospholipides), isolées des venins de serpents ou d’insectes.

De nombreuses enzymes des venins de serpents se substituent aux facteurs physiologiques de la coagulation sanguine. Ils ont été fréquemment utilisés pour explorer ce phénomène physiologique complexe. 

Utilisation pour le diagnostic médical

L’utilisation des venins pour le diagnostic médical reste encore très modeste malgré les nombreuses possibilités offertes par la diversité et la spécificité des venins animaux. Deux domaines en particulier bénéficient de l’apport des venins ou de leurs composants : la neurologie et l’hémostase.

Dans la myasthénie, maladie qui se traduit par une sévère insuffisance des contractions musculaires conduisant à une paralysie motrice complète, les récepteurs cholinergiques sont détruits par des anticorps fabriqués par le malade lui-même. Le diagnostic et la surveillance du traitement sont assurés par l’utilisation d’une neurotoxine extraite du venin de cobra et marquée radioactivement.

Les enzymes des venins de serpents intervenant sur la coagulation sanguine sont largement utilisées pour le diagnostic des troubles de l’hémostase. Ces enzymes se substituent aux facteurs physiologiques de la coagulation sanguine dont l’absence ou la détérioration congénitale (hémophilie) ou acquise (intoxication, pathologies hépatiques ou de la moelle osseuse) provoquent des saignements ou des thromboses.

Utilisation thérapeutique

Un animal à qui l’on injecte du venin produit des anticorps qui le protègent contre des administrations ultérieures de venin. Calmette, à la fin du siècle dernier, a exploité cette propriété immunologique pour fabriquer les sérums antivenimeux contre les envenimations, sérums qui constituent aujourd’hui la seule thérapeutique spécifique véritablement efficace.

Galien, au IIème siècle, utilisait déjà les abeilles pour soulager les rhumatismes. L’action du venin d’abeille sur l’hypophyse conduit à une augmentation des corticoïdes sanguins, ce qui peut expliquer cet effet anti-inflammatoire et antalgique.

Commercialisées à partir des années trente, les préparations analgésiques contenant des venins de Naja ou de Crotalus durissus terrificus ont disparu dans les années soixante. Les effets indésirables étaient relativement importants. Cette indication pourrait revenir grâce à une purification du principe actif présent, notamment, dans le venin du cobra royal (Ophiophagus hannah) et appelé pour cela l’hannalgésine.

Les conotoxines, isolées des cônes (mollusques gastéropodes marins), inhibent le flux de calcium à travers la membrane des neurones sensoriels de la moelle épinière, ce qui induit une analgésie durable. Leur avantage sur les morphiniques, outre une efficacité plus importante, est l’absence d’accoutumance et d’effets indésirables sur la conscience et l’éveil procurant un confort appréciable.

Les venins de cobras (neurotoxine postsynaptique), plus rarement ceux de crotales (neurotoxine présynaptique), ont également été prescrits comme anticonvulsifs. Les neurotoxines, dont l’action inhibitrice sur le récepteur cholinergique empêche le passage de l’influx nerveux et provoque une paralysie musculaire, sont utilisées en thérapeutique. Celles dont la diffusion dans l’organisme est faible ou nulle, comme la toxine botulique, servent à induire une paralysie localisée et résolutive.
L’indication originelle était essentiellement ophtalmologique (traitement du strabisme). Elle s’est ensuite étendue aux spasmes oculo-faciaux, aux torticolis spasmodiques, puis aux contractures musculaires des membres. Répété, le traitement permet d’obtenir une atrophie musculaire limitant la récidive.
D’utilisation délicate, cette thérapeutique palliative devrait être réservée aux affections sévères ou chroniques.
Plus récemment, une utilisation en cosmétologie, d’ailleurs controversée et discutable, s’est développée.
Le Botox® efface les ridules frontales et péri-oculaires en paralysant les muscles peauciers.

Certaines conotoxines, notamment l’ω-conotoxine, est proposée comme anticonvulsivant dans le traitement d’épilepsies rebelles.

À l’inverse, d’autres toxines de cônes ou des alcaloïdes de Dendrobates, comme la Pumilitoxine, favorisent la libération du calcium intracellulaire ou ralentissent sa pénétration, ce qui augmente la force et la durée des contractions musculaires. De telles neurotoxines pourraient servir au traitement symptomatique des déficits de la contraction musculaire, comme dans la sclérose en plaques.

La notexine, qui est une neurotoxine présynaptique isolée de Notechis scutatus (Elapidae australien) détruisant les terminaisons nerveuses, est utilisée en traitement local pour éliminer les neurones altérés observés dans les myopathies congénitales et permettre ainsi une régénération à partir de cellules nerveuses saines.

Les accidents vasculaires cérébraux entraînent une baisse de l’oxygénation de territoires entiers du cerveau par interruption de la vascularisation locale. L’absence d’oxygénation déclenche une cascade de réactions touchant les mécanismes responsables de la transmission de l’influx nerveux : échanges ioniques transmembranaires, notamment le calcium, et libération du glutamate. Ce médiateur chimique de l’influx nerveux, particulièrement abondant au niveau du cerveau, régule la plupart des fonctions cérébrales. Les variations pathologiques de concentrations, inhibition ou libération excessives, sont à l’origine de troubles sévères comme la maladie d’Alzheimer, la chorée de Huntington et certaines formes d’épilepsie. Le contrôle de cet enchaînement de réactions métaboliques pourrait constituer un traitement efficace. Les ω-conotoxines, purifiées à partir du venin de cône, inhibent spécifiquement les canaux calcium de cellules du système nerveux central, bloquant ainsi la libération du glutamate. Certains peptides des venins de guêpe, les philanthotoxines, interviennent également sur les récepteurs du glutamate.

Les intégrines sont des protéines présentes dans la membrane cellulaire favorisant l’adhésion des cellules entre elles pour constituer le tissu de base d’un organe. C’est aussi grâce à elles que les plaquettes sanguines s’agrègent entre elles pour former le caillot sanguin. Dans les venins de Viperidae, notamment, il existe des désintégrines qui inhibent l’adhésion cellulaire et peuvent être mise à profit dans de nombreuses circonstances, notamment certaines pathologies thrombo-emboliques dues à l’agrégation plaquettaire.

L’échistatine, extraite du venin d’Echis carinatus, est proposée sous le nom d’aggrastat dans la prévention des thromboses au cours de la maladie angoreuse.

L’utilisation des désintégrines dans le traitement de l’inflammation, de la reperméabilisation vasculaire après une thrombose ou des métastases cancéreuses sont également à l’étude.

La lébécétine, extraite du venin d’une vipère nord-africaine et proche-orientale (Macrovipera lebetina), fait l’objet de recherche expérimentale en vue d’empêcher les métastases du mélanome, qui constituent justement toute la gravité de ce cancer de la peau dont la fréquence est en augmentation.

Les toxines et alcaloïdes extraits des ascidies, invertébrés marins, présentent une forte toxicité cellulaire. L’un d’entre eux, la didemnine B, fait l’objet d’essais cliniques de chimiothérapie anticancéreuse et de contrôle de l’immunité dans le cadre de greffe d’organe.

L’utilisation des venins comme agents hémostatiques remonte à la fin duXVIIIème siècle lorsque, en 1767, Fontana a décrit les effets coagulants du venin de vipère. Les venins complets, plus ou moins dilués, de plusieurs vipères ou crotales (Agkistrodon, Notechis, Cerastes, Bothrops) ou de certains cobras ont été employés pour traiter les hémorragies spontanées ou accidentelles dans l’hémophilie, les traumatismes ou encore diverses pathologies de l’hémostase. Une meilleure identification des composants du venin actifs sur la coagulation sanguine et, surtout, le développement des techniques de purification ont conduit à la commercialisation de plusieurs spécialités pharmaceutiques.

Les enzymes thrombiniques présents dans les venins de serpents se substituent à la thrombine, l’un des principaux facteurs plasmatiques qui assurent la formation du caillot. Toutefois, ces enzymes thrombiniques n’agissent pas de la même façon que la thrombine et, le plus souvent, produisent un caillot éphémère et friable, propriété très appréciée en thérapeutique. Actuellement, les enzymes thrombiniques extraites du venin de Bothrops jararaca, sont commercialisées comme agents hémostatiques en traitement local. Leur importance en thérapeutique, réduite depuis le développement des traitements de substitution et l’utilisation de thrombine naturelle d’origine humaine ou bovine, pourrait revenir en raison de contaminations par des agents infectieux non conventionnels, des virus de l’hépatite ou celui de l’immunodéficience humaine…

L’ancrod, extrait du venin d’un crotale asiatique (Calloselasma rhodostoma), utilisé depuis longtemps comme hémostatique, est aujourd’hui proposé comme antithrombotique. En effet, après la courte phase de coagulation, les enzymes thrombiniques favorisent la disparition des facteurs de l’hémostase et les processus de régulation entraînant une période d’incoagulabilité durable.

La thrombine est employée en chirurgie comme suture biologique pour obtenir l’adhésion de deux surfaces cellulaires. Son action catalytique en même temps que la formation du réseau de fibrines permettent la formation in situ de la fibrine avec les protéines tissulaires. Les risques de contamination de la thrombine naturelle font préférer les enzymes thrombiniques de venins de Viperidae. Depuis 1995, on se sert de la batroxobine, extrait du venin de fer de lance sud-américain (Bothrops moojeni) en chirurgie. La batroxobine est mise à incuber avec le sérum du patient. Le caillot de fibrine est d’abord débarrassé de la batroxobine, puis remis en solution pour être appliqué sur la plaie où la polymérisation est immédiate. Ce type de suture biologique présente l’intérêt d’être diffus, résistant, rapide, résorbable et propre.

Une substance de faible poids moléculaire isolée d’un Bothrops sud-américain provoque simultanément une vasodilatation importante et l’inhibition d’un activateur physiologique de la pression artérielle. Cette substance agit donc sur deux registres pour entraîner une baisse rapide et durable de la pression artérielle. Les médicaments qui ont été synthétisés sur le modèle de cette molécule constituent un traitement de fond de l’hypertension artérielle d’autant plus apprécié qu’ils ne présentent pas d’effet rebond, l’un des effets indésirables sérieux de ce type de traitement.

Le monstre de Gila, un lézard venimeux des déserts nord-américains, sécrète un groupe de petites protéines (les extendines) qui stimulent la production d’insuline par le pancréas. Cet effet est durable et pourrait traiter le diabète non insulinodépendant. De plus, certaines extendines injectées à très faible dose dans les ventricules cérébraux causent, chez les rongeurs, un amaigrissement significatif, ce qui laisse envisager leur emploi dans le traitement de l’obésité congénitale.

Responsable des réactions inflammatoire et allergique, le complément sérique joue un rôle essentiel dans le phénomène de rejet de greffe. Le facteur du venin de cobra (CVF), active le complément sérique et entraîne sa disparition progressive du sang. Cette propriété est exploitée expérimentalement pour induire un état de tolérance lors de la transplantation d’organe.
La dystrophie musculaire, qui est la conséquence d’une destruction des fibres musculaires, peut être traitée par une injection de cellules embryonnaires de muscle. L’administration de CVF 24 heures avant le traitement facilite la reconstitution de muscles atteints de dystrophie musculaire. En outre, des transplantations de xénogreffes, notamment de porc, ont été significativement prolongées chez les animaux préalablement traités par du CVF.

De nombreuses substances animales sont bactéricides. Leur intérêt s’accroît fortement avec le développement des résistances aux antibiotiques. Un nouvel antimicrobien appartenant à la famille des macrolides a été isolé du venin d’ascidie. La mélittine provient du venin d’abeille. D’autres peptides antibactériens ou antiparasitaires ont été isolés de venin ou d’hémolymphe de scorpions (défensines : antibiotiques potentiels à large spectre) et des sécrétions cutanées de batraciens.

À côté des utilisations thérapeutiques, il faut signaler que de nombreux venins de scorpions, araignées et guêpes servent de modèles pour la mise au point d’insecticides remarquablement efficaces et spécifiques. Les « insect-toxins » s’attaquent le plus souvent à des récepteurs propres aux arthropodes, parfois même à des structures moléculaires présentes dans des groupes zoologiques très limités, ce qui réduit le risque de toxicité sur la faune non cible ou l’apparition d’une résistance chez d’autres organismes.

La richesse des venins d’animaux constitue un exemple remarquable de la biodiversité. La spécificité et la puissance des molécules décrites permettent de comprendre de nombreux mécanismes biologiques et représentent un apport considérable à la médecine, tant aux plans diagnostique que thérapeutique.
Dans ce dernier domaine, il semble que l’on ne soit encore qu’au commencement des possibilités qui nous sont offertes.
Au début des années 2000, pas moins de 212 brevets (dont 154 concernant les venins de serpents, 28 ceux d’araignées, 16 de scorpions et 4 de guêpes), avaient été déposés en vue d’une utilisation thérapeutique. Grâce à une maîtrise parfaite de la purification des constituants actifs, la limite principale de l’utilisation des venins n’est plus leur toxicité ou leurs effets indésirables.

En revanche, ces composés sont pour la plupart des protéines facilement attaquées par les mécanismes de défense de l’organisme, notamment comme la protéolyse non spécifique et la fabrication des anticorps.

L’espoir, aujourd’hui, vient de nouvelles stratégies de recherche. Dans un premier temps, le criblage des molécules permet l’inventaire des structures moléculaires efficaces et l’identification de leurs fonctions. Ensuite, grâce à l’analyse combinatoire structure-fonction, on peut caractériser le plus petit arrangement moléculaire actif qui, reproduit par synthèse chimique, constituera un médicament puissant. Le chemin parcouru est long depuis l’usage des animaux toxiques dans l’Antiquité, dérivé essentiellement de la représentation de l’animal dans l’imaginaire individuel et collectif, jusqu’à l’emploi rationnel de substances définies dans le cadre de la médecine expérimentale.

Source : Chippaux Jean-Philippe, « Venins animaux dans la recherche biologique », Ethnologie française 3/2004 (Vol. 34), p. 419-426
URL : www.cairn.info/revue-ethnologie-francaise-2004-3-page-419.htm .
DOI : 10.3917/ethn.043.0419.